肠道病毒71型灭活疫苗(人二倍体细胞)

产品优势:

人源性疫苗,妈妈更安心
适用人群广
免疫保护效果佳

肠道病毒71型灭活疫苗(人二倍体细胞)
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为全球首个针对肠道病毒71型(EV71)感染所致手足口病的创新疫苗,接种本品可刺激机体产生抗EV71的免疫力,用于预防EV71感染所致的手足口病。

(1)疫苗毒种是我国主要流行株(FY-23K-B株,EV71病毒C4基因亚型),具有良好的免疫原性和抗原交叉反应性,并通过了中检院的全面检定。

(2)细胞基质采用人胚肺二倍体细胞,有效保证在儿童群体中使用的安全性。

(3)生产技术采用细胞工厂大规模培养技术,有效提高疫苗产能和质量。

(4)建立的疫苗保护性评价婴猴动物模型,为开展疫苗保护性效果的系统分析和评价创造基础条件。

(5)对不同基因型毒株的交叉保护试验,进一步证明该疫苗对多数基因型别的EV71感染均具有保护效果。

(6)疫苗诱导免疫反应的相关研究,为进一步阐明EV71感染致病机制及疫苗免疫学机理提供了大量数据和资料。是目前国内外新型疫苗研发中的重要创新点。

【药品名称】

通用名称:肠道病毒71型灭活疫苗(人二倍体细胞)

商品名称:宜维福

英文名称:Enterovirus Type 71 Vaccine ,Inactivated(Human Diploid Cell)

汉语拼音:Changdao Bingdu 71 Xing Miehuo Yimiao (Ren Erbeiti Xibao) 

【成分和性状】

本疫苗系将肠道病毒71型(Enterovirus Type 71,EV71)FY-23K-B株接种于人二倍体细胞,经培养、病毒收获、灭活、纯化后,加入氢氧化铝佐剂及甘氨酸稳定剂制成。本品为微乳白色混悬液,可因沉淀而分层,易摇散。

主要活性成份:灭活的EV71病毒。

辅料:氢氧化铝、甘氨酸。

【接种对象】

本疫苗适用于6月龄至5岁EV71病毒易感者。

【作用与用途】

接种本品可刺激机体产生抗EV71的免疫力,用于预防EV71感染所致的手足口病。但本品不能预防其他肠道病毒(包括柯萨奇A组16型等病毒)感染所致的手足口病。

【规格】

每瓶(支)0.5ml,每l次人用剂量为0.5ml,含肠道病毒71型灭活疫苗中和抗体效价不低于3.0EU(EU代表中和抗体效价单位)。

【免疫程序和剂量】

用法:本疫苗推荐肌肉注射,注射前须摇匀。上臂三角肌肌内注射。

用量:基础免疫程序为2剂次,间隔1个月。每1次人用剂量为0.5ml。

本品是否需要进行加强免疫暂未确定。

【不良反应】

在国内本品进行的系列临床试验受试者总数为14848人,其中接种本疫苗8572人。

Ⅲ期临床保护力试验在12000名6-71月龄健康儿童中按0、28天免疫程序接种两剂本品或安慰剂,安全性主动监测1年。试验组和对照组全身不良反应发生率分别为33.75%和24.92%,症状为发热、食欲不振/厌食、烦躁/易激惹、腹泻、恶心呕吐、嗜睡乏力、变态反应/过敏反应、腹部不适、便秘、口腔炎症等,以轻度发热为主,呈一过性。局部不良反应分别为5.87%和2.25%,症状为接种部位触痛、发红、瘙痒、肿胀及硬结等,主要为局部疼痛和发红,持续时间不超过3天,可自行缓解;严重程度达到3级以上的所有症状均无组间差异,未观察到与疫苗接种相关的严重不良反应。不良反应均以首剂较高,未见随接种剂次增加的趋势。

按国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐不良反应的发生率表示为:十分常见(≥10%),常见(1%~10%,含1%),偶见(0.1%~1%,含0.1%),罕见(0.01%~0.1%,含0.01%),十分罕见(<0.01%)进行如下描述:

十分常见:

全身反应:发热

    见:

局部反应:疼痛、发红、肿胀、硬结

全身反应:食欲不振/厌食、烦躁/易激惹、腹泻、恶心呕吐、嗜睡乏力、变态反应/过敏反应

    见:

局部反应:瘙痒

其他病毒类灭活疫苗在上市使用过程中还观察到如下不良反应:1)接种部位局部淋巴结肿大;2)疫苗任一组分引起的变态/过敏反应:荨麻疹、过敏性皮疹和紫癜、过敏性休克;3)出现惊厥(伴或不伴发热)等。虽然在本品上市前临床研究中尚未观察到前述不良反应,但仍需在本疫苗使用中关注。

 【禁忌】

下列情况严禁使用本疫苗:

  1. 对本品中的活性物质、任何非活性物质或制备工艺中使用的物质,包括辅料、甲醛以及硫酸卡那霉素过敏者。
  2. 发热、急性疾病期患者。
  3. 严重慢性疾病、过敏体质者禁用。

 【注意事项】

1.本疫苗严禁血管内注射。

2.应备有肾上腺素等药物和设备,以备偶有发生严重过敏反应时急救用。受种者在接种本疫苗后应在现场观察至少30分钟。

3.下列情况应慎重使用本疫苗:

①患有血小板减少症或者出血性疾病者,肌肉注射本疫苗可能会引起出血。

②正在接受免疫抑制治疗或免疫功能缺陷的患者,接种本疫苗产生的免疫反应可能会减弱。接种应推迟到治疗结束后或确保其得到了很好的保护。对慢性免疫功能缺陷的患者,即使基础疾病可能会导致有限的免疫反应,也应推荐接种本疫苗。

③未控制的癫痫患者和其他进行性神经系统疾病患者。

4.同其它疫苗一样,接种本疫苗的人群不一定产生100%的保护效果。

5.本疫苗须置于儿童不可触及处。

6.一旦本疫苗出现异常、混浊、疫苗瓶有裂纹者均不可使用。

7.开启疫苗瓶和注射时,切勿使消毒剂接触疫苗。

8.本品严禁冻结。开启后应立即使用。

9.接种本品与注射人免疫球蛋白应至少间隔1个月以上,以免影响免疫效果。

【药物的相互作用】

  1. 与其他疫苗同时接种:本品尚未进行同期(先、后或同时)接种其他疫苗对本疫苗免疫原性影响的临床研究。目前尚无数据可以评价本品与其他疫苗同时接种的影响。
  2. 免疫抑制药物:免疫抑制剂、化疗药物、抗代谢药物、烷化剂、细胞毒素类药物、皮质类固醇类药物等,可能会降低机体对本疫苗的免疫应答。
  3. 正在接受治疗的患者:对于正在使用药物的人群,为避免可能的药物间相互作用,接种本疫苗前建议咨询专业医师。

【贮藏】 于2~8℃避光保存和运输。严禁冻结。

【包装】 西林瓶或预灌封注射器包装。每盒内装1瓶(支)。

【有效期】  2~8℃避光保存,有效期为24个月

【执行标准】  YBS00312015

【批准文号】 国药准字S20150016

【生产企业】

企业名称:中国医学科学院医学生物学研究所

                    INSTITUTE OF MEDICAL BIOLOGY

                    CHINESE ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES

生产地址:云南省昆明高新区马金铺灯盏花街168号

注册地址:云南省昆明高新区马金铺灯盏花街168号

邮政编码:650503

电话号码:(0871)68335392

传真号码:(0871)68333811

网    址:www.imbcams.ac.cn

2007年,开始实验室研究;
2008年,安徽阜阳毒株分离;
2010年,获得临床试验批件;
2013年,完成临床试验;
2015年12月3日,获批上市;
2016年3月18日,正式投入市场;
……

1.An Inactivated Enterovirus 71 Vaccine In Healthy Children《肠道病毒71型灭活疫苗在健康儿童中的有效性评价》

 

作者:第一作者:李荣成 莫兆军(广西自治区疾病预防控制中心)刘龙丁(中国医学科学院医学生物学研究所)汪萱怡(复旦大学上海医学院) 夏结来 梁争论(第四军医大学)

通讯作者:李琦涵(中国医学科学院医学生物学研究所)

刊登于:N Engl J Med (新英格兰医学杂志)2014; 370:829-837

文献提要:

该项研究是肠道病毒71型灭活疫苗(人二倍体细胞)III期临床试验研究论文。发表在顶级医学学术杂志新英格兰医学杂志上,获得全球学术界的肯定。

本实验于2012年3月在广西壮族自治区桂林地区的七个县开展。研究按照随机双盲、安慰剂对照、多中心的试验设计原则,以12000名健康婴幼儿为研究对象,按照1:1的比率,将6-71月龄儿童随机分成两组,在0和28天分别接种2剂EV71疫苗或2剂安慰剂,随后完成了11个月的流行病学保护效果观察。

研究结果显示,本疫苗具有良好的免疫原性与安全性。2针次接种后4周及6个月,EV71抗体的阳转率为100%,抗体几何平均滴度为170.6。疫苗对EV71病毒感染所致手足口病及其重症的保护率达97.3%。同时由于使用的细胞基质为人二倍体细胞,疫苗具有更高的安全性,在试验期间未发现与疫苗相关的严重不良事件,可以有效预防EV71病毒感染。上述结果为疫苗的上市提供了全面完善的临床研究资料。

 

2.Immunity and clinical efficacy of an inactivated enterovirus 71 vaccine in healthy Chinese children: a report of further observations《肠道病毒71型灭活疫苗在健康儿童中的免疫与临床有效性进一步观察》

 

作者:第一作者:刘龙丁(中国医学科学院医学生物学研究所)莫兆军(广西自治区疾控中心)

通讯作者:李琦涵(中国医学科学院医学生物学研究所)

刊登于:BMC Medicine (2015) 13:226

文献提要:

该项研究是本疫苗III期临床试验的进一步观察,于2012年开始在广西壮族自治区开展临床试验后,在1100名试验对象中,继续对350名对象的血清样本进行了免后2年观察。

研究结果显示,本疫苗具有良好的免疫持久性。接种者在接种本疫苗2针次2年后,血清阳转率仍然大于95%,并且具有较高的抗EV71病毒血清抗体水平。同时也证实了本疫苗具有突出的免疫记忆效应。

本疫苗还采用接种人体后1个月和12个月的血清样品进行了针对9个不同基因型的EV71毒株交叉中和试验,毒株包括A基因型(BrCr株),C基因型的C1、C2、C3、C4、C5亚型和B基因型的B3、B4、B5亚型。结果显示,本品免疫机体诱导的抗体具有针对EV71其它基因型的交叉中和能力。

 

3.Study of the Integrated Immune Response Induced by an Inactivated EV71 Vaccine《肠道病毒71型灭活疫苗诱导的综合免疫应答》

 

作者:第一作者:刘龙丁 张莹(中国医学科学院医学生物学研究所)

通讯作者:李琦涵(中国医学科学院医学生物学研究所)

刊登于:PLoS ONE(2013) 8(1):e54451.

文献提要:

该项研究是本疫苗对6-11月龄婴儿进行免疫接种后,考察人体的外周血单核细胞的相关基因表达调控,以及全身免疫反应的实验结果。

研究结果显示,本疫苗接种后,肌体中的中和抗体和特异性的T细胞反应都有较为明显的提升,此外,通过功能基因表达谱芯片技术,对600名观察对象的外周血基因功能上调和下调情况进行观察,确定了疫苗免疫反应和68个免疫基因相关联。这些相关基因表达谱的反应说明了,EV71灭活疫苗可以积极调动相关的免疫过程,同时不会引发显著的炎症反应。从免疫反应的直接观察可以看出,EV71灭活疫苗具有优异的安全性和免疫原性。

 

4.Similar protective immunity induced by an inactivated enterovirus 71(EV71) vaccine in neonatal rhesus macaques and children《肠道病毒71型灭活疫苗在接种婴猴和儿童后诱导了相似的免疫保护效果》

作者:第一作者:张莹 王丽春 廖芸(中国医学科学院医学生物学研究所)

通讯作者:李琦涵(中国医学科学院医学生物学研究所)

刊登于:Vaccine 33 (2015) 6290–6297

文献提要:

对EV71病毒感染和疫苗免疫机理的研究而言,开发一种有效的动物模型是非常重要和必要的。灵长类动物由于具有和人类几乎相同的遗传背景,具有比其他动物模型不可比拟的优势,医科院生物所在这方面的研究,已经积累了丰富的研究成果。

在先前的研究中,我们已经发现婴猴感染EV71病毒后,发生了与儿童感染相似的典型手足口病特征,包括口腔和四肢的疱疹,病毒血症,及相应的病毒变化。但还需要一些可供研究的免疫反应指标,如中和抗体,T细胞记忆等指标在病毒感染或抗原刺激过程中的变化还可以深入研究。在本研究中,我们选取了接种EV71灭活疫苗的婴猴和儿童研究样本,对抗体反应及IFN-y-特异性T细胞反应进行研究,发现婴猴和儿童对疫苗抗原呈现出了相同中和抗体递增趋势和相似的IFN-y-特异性T细胞免疫反应。同时我们还欣喜的发现,对比安慰剂实验组观察到的病毒天然感染过程,疫苗的接种可以有效的激活与免疫系统有关的多个基因,而不激活与感染有关的炎症关联基因,避免了EV71天然感染过程中严重的炎性反应过程。

这一系列的实验结果,表明这种新疫苗是一种非常安全的,可以有效的诱导EV免疫反应的疫苗。同时,这种基于婴猴的EV71动物模型,也是可靠的疫苗评价动物模型。

 

5.The Gene Expression Profile of Peripheral Blood Mononuclear Cells from EV71-Infected Rhesus Infants and the Significance in Viral Pathogenesis《恒河猴婴猴感染EV71病毒的外周血单核细胞基因表达谱分析及其在病毒发病机制中的意义》

作者:第一作者:张莹 杨二霞(中国医学科学院医学生物学研究所)

通讯作者:李琦涵(中国医学科学院医学生物学研究所)

刊登于:PLOS ONE 2014,9(1):e83766

文献提要:

在我们早期的研究中,我们发现利用恒河猴婴猴模型,我们已经观察到试验动物的肺和中枢神经系统会发生组织病理学变化,因此在本研究中,我们着重对恒河猴婴猴感染EV71病毒的外周血单核细胞基因表达谱进行分析,这涉及到500多个与表达调控机制和信号通路相关的基因。

我们观察到在感染后的4-10天中,与免疫炎症相关基因的表达是上调的。其中TAC1和IL17A两个在炎症反应中起到重大作用的基因,在感染期间呈现显著上调的趋势。此外我们还观察到,TAC1基因在中枢神经系统中比肺部的表达水平要高,而IL17A则在肺部体现更高的表达水平。这个研究至少表明了,在EV71的感染过程中,TAC1基因表达并编码p物质和神经激肽激A在外周血和下丘脑中是活跃的;而IL17A基因则持续在外周血中呈上调状态。

这项研究揭示了部分EV71感染重症病例的发病机制,为研究者彻底搞清EV71感染重症病例特殊的病情发展过程,为什么早期难以有效识别等棘手问题提供了参考。


 

6.Analysis of the Th1/Th2 Reaction in the Immune Response Induced by EV71 Inactivated Vaccine in Neonatal Rhesus MonkeysEV71灭活疫苗诱导恒河猴婴猴产生Th1/Th2免疫反应的分析》

作者:第一作者:梁燕 周晓芳(中国医学科学院医学生物学研究所)

通讯作者:李琦涵(中国医学科学院医学生物学研究所)

刊登于:J Clin Immunol (2012) 32:1048–1058

文献提要:

尽管肠道病毒71型灭活疫苗的临床试验正在推进中,但是对EV71的潜在感染过程和其相关发病机制的探索并不是十分清晰,而弄清这些指标,对疫苗的安全性非常重要。本研究使用EV71病毒和不同剂量的灭活疫苗,对恒河猴婴猴进行攻毒和疫苗接种,分析在这些过程中产生的Th1/Th2免疫反应,在不同器官和组织中的表现情况。

我们观察到在接种疫苗以后,诱导的Th1/Th2免疫反应与疫苗的接种剂量相关,更具体的说,在80EU和1280EU两个剂量免疫以后,指标显著增强,而采用320EU进行接种,则诱导的免疫反应较温和。虽然这样的差异对疫苗诱导的免疫保护效果没有直接影响,但是Th1的变化指标,对T细胞毒性作用还是非常有帮助,并且有助于进一步调查由Th1诱导的中枢神经系统,各种小病理病变的致病特点。

7.EV71 灭活疫苗(人二倍体细胞)在恒河猴婴猴模型中的免疫保护性分析

作者:第一作者:李龙 刘尚允(中国医学科学院医学生物学研究所)

通讯作者:李琦涵(中国医学科学院医学生物学研究所)

刊登于:中国科学:生命科学 2011 年第 41 卷第 6 期:439 ~ 448

文献提要:

肠道病毒71型作为引起儿童群体常见传染性手足口病(HFMD)的主要病原,具有导致少量感染个体出现脑炎等神经系统病变以及相关心肺功能衰竭的病理学特性。因此其预防性疫苗的研发具有重要的公共卫生意义。

在前期工作的基础上,一种EV71 灭活病毒疫苗(人二倍体细胞)在本研究中基于恒河猴婴猴模型进行了相应的免疫保护性分析。以160EU剂量对2~3月龄婴猴进行0, 4周免疫后, 动物在第4周接受了剂量为104.5CCID50的病毒经呼吸道的攻击。对病毒攻击后动物在14天内的临床症状、血液生物学、器官病原学分布以及病理学检测的动态观察表明, 经疫苗免疫的动物未出现对照动物所具有的特征性临床表现, 其血液生物学及病理学检测均无异常。同时, 器官病原学分布亦呈阴性。结合动物中和抗体的明确增长及对照动物的综合表现分析, 本文的工作证实了该EV71 灭活病毒疫苗(人二倍体细胞)在恒河猴婴猴体内的免疫保护性。

 

8.Neonatal rhesus monkey is a potential animal model for studying pathogenesis of EV71 infection 《恒河猴婴猴是一个研究EV71感染发病机理的潜在动物模型》

作者:第一作者:刘龙丁 赵红玲(中国医学科学院医学生物学研究所)

通讯作者:李琦涵(中国医学科学院医学生物学研究所)

刊登于:Virology 412 (2011) 91–100

文献提要:

从有限的人类患者的尸体解剖研究可以了解到,EV71感染的致死病例的主要特点为中枢神经系统不同部位有明显的炎性病理病变。同时,在小鼠、食蟹猴及恒河猴上进行的研究也显示出几乎完全相同的病变,这提示我们可以通过研究动物模型来调查EV71发病机制的线索。

我们使用了新生恒河猴这个潜在的动物模型进行研究,可以以这种动物模型提供各种研究EV71发病机制的客观指标,其中包括临床表现,病毒动态分布和组织病理改变等观察和评价EV71感染全过程的客观指标。这些全身性和局部性感染指标,在婴猴上都可以得到重复,而且其他婴猴可以通过接触感染动物的粪便进行病毒的传播。所有的数据都指向,恒河猴婴猴是一个研究EV71感染发病机理的潜在动物模型。

 

 

9.Pathogenesis study of enterovirus 71 infection in rhesus monkeys《肠道病毒71型感染恒河猴的发病机制研究》

作者:第一作者:张莹 寸韡(中国医学科学院医学生物学研究所)

通讯作者:李琦涵(中国医学科学院医学生物学研究所)

刊登于:Laboratory Investigation (2011) 91, 1337–1350

文献提要:

肠道病毒71型是造成全球手足口病的主要病原体,主要感染儿童,表现为手、足、口腔等部位出现小疱疹或小溃疡,除了发病率高以外,少数重症患儿可见神经系统感染引起的神经源性肺水肿、心肺功能衰竭、无菌性脑膜脑炎等并发症严重神经系统疾病,预后差,病死率较高。虽然已经通过各种类型的动物研究发现病毒主要针对和伤害中枢神经系统,但其在人类身上的发病机理仍然不太清楚。

本研究观察了通过脑内、静脉、呼吸系统和消化系统不同的接种途径,使EV71感染恒河猴的情况。这些感染途径都造成了不同比例的中枢神经系统的损伤。脑内接种还导致了肺水肿和出血,以及其他神经元损伤的情况。然而,静脉和呼吸途径感染也导致了伴有明显的直接感染中枢神经系统的情况,并且肺组织中发现大量的细胞浸润周围,肺泡结构和终端细支气管和小血管的损害。并且这些病理变化均与这期间猴体内病毒血症峰值及病毒在器官中的动态分布相关联。

这些结果表明,在以恒河猴做为研究EV71感染机制的动物模型试验中,不但要研究一些基本的病理指标,更要结合临床特征,如中枢神经系统的神经以及其相关的各个脏器的病理变化。

 

10.不同批次肠道病毒71 型(EV71)灭活疫苗的一致性分析

作者:第一作者:张莹(中国医学科学院医学生物学研究所)

通讯作者:李琦涵(中国医学科学院医学生物学研究所)

刊登于:中国生物制品学杂志2015年3月第28卷第3期 223-227

文献提要:

作为一种新型研制的病毒性疫苗,其成熟的工艺技术、合格的质量指标、稳定的免疫原性及安全性,既保障了接种者的安全健康也直接影响疫苗对疾病的预防效果。因此,本实验通过检测3 批EV71灭活疫苗(人二倍体细胞)的质量指标、免疫原性及安全性,评价了该疫苗生产工艺的一致性。

实验方法为通过检测3 批EV71 灭活疫苗成品的抗原含量、游离甲醛含量、铝含量、内毒素含量、抗生素残留量,并免疫动物检测异常毒力及效力检查疫苗的各项指标。并采用随机、双盲的方法,将3批疫苗于第0、28天分别免疫900 名6 ~ 72月龄的受试人群。于接种前(第0 天)、完成2 剂疫苗接种后28 天(第56 天),采集静脉血,分离血清,采用微量细胞病变法检测EV71 中和抗体(neutralizing antibody,Nab)效价;于每次接种后30 min 内记录即时反应,每剂接种后0~7 d内记录各种征集性局部和全身症状,0~28 d内记录非征集性不良反应事件,并在整个观察期间报告严重不良反应事件。

通过本实验观察到,3批EV71灭活疫苗成品的各项检定结果均在合格范围内。经2剂EV71 灭活疫苗全程免疫后,20120101、20120102 和20120203 批疫苗受试者的抗体阳转率分别为98. 00%、95. 67%和98. 67%,易感人群(Nab <1:8)免后抗体阳转率分别为96. 45%、92. 44%和97. 60%,非易感人群(Nab≥1:8)免后抗体水平的4 倍增长率分别为67. 94%、65. 63%和71. 43%;免后抗体GMT 分别为283. 79、231. 48 和285. 78,组间差异均无统计学意义(P 均>0. 05)。3 批疫苗诱导的与疫苗相关的不良反应及严重不良反应事件,组间差异无统计学意义(P > 0. 05)。

结论通过比较3 批疫苗的各项生产质量控制指标及其诱导的抗体水平,证实该疫苗的生产工艺较稳定。