2026年9月，中国医学科学院医学生物学研究所孙强明团队在《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》（PNAS）杂志发表了题为“The circSNX6 restricts dengue virus replication in association with PARP1 and ferroptosis”的研究论文。该研究通过对登革热患者外周血单个核细胞（PBMCs）的转录组测序，鉴定出一个在疾病各阶段持续失调的环状RNA——circSNX6，并初步揭示了其通过与PARP1相互作用、影响PAR化修饰水平及下游铁死亡相关信号来限制DENV2复制的分子机制。

    登革病毒（DENV）感染仍是全球热带及亚热带地区的主要公共卫生威胁，目前尚无特效抗病毒药物。环状RNA（circRNA）作为一类共价闭合的非编码RNA，近年来被发现在抗病毒天然免疫中发挥调控作用，但其在DENV感染中的功能尚不清楚。该研究首先对登革热患者不同疾病阶段和严重程度的外周血单个核细胞进行转录组测序，鉴定出15个在各临床阶段持续失调的circRNA，富集于铁死亡、谷胱甘肽代谢和内吞通路。其中，hsa_circ_0031607（circSNX6）是唯一同时关联上述三条通路的circRNA，且在登革热患者和DENV2感染的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中均上调。功能实验表明，过表达circSNX6抑制DENV2复制，而敲低则相反。

图1. 登革热患者不同疾病严重程度及临床阶段的circRNA表达谱

    进一步的实验探究揭示circSNX6主要定位于细胞质。RNA pull-down联合质谱分析鉴定出PARP1为circSNX6的互作蛋白，RIP实验支持了两者的相互作用。免疫荧光检测表明，DENV2感染可诱导PARP1从细胞核向细胞质部分重新分布，敲低circSNX6则增加感染细胞中细胞质PARP1的积累。功能上，circSNX6抑制PARP1表达；敲低circSNX6导致全局PAR化水平升高，伴随铁死亡相关因子NRF2的PAR化增强以及TFR1和GPX4表达改变。药理学实验显示，铁死亡抑制剂ferrostatin-1减少DENV2复制，铁死亡诱导剂erastin增强病毒复制；olaparib或ferrostatin-1可部分减弱circSNX6敲低的促病毒效应，erastin可部分逆转circSNX6过表达的抗病毒效应。小鼠模型中，olaparib降低血清和肝脏病毒载量并减轻肝脏病理，ferrostatin-1效果类似，erastin共处理可部分削弱olaparib的保护作用。

图2. circSNX6定位于细胞质并与PARP1相互作用

    本研究初步揭示了circRNA通过PARP1-铁死亡轴限制DENV复制的机制，将环状RNA、PARP1介导的PAR化修饰、铁死亡与DENV2感染联系起来，为理解宿主-病毒互作提供了新的线索。circSNX6及其下游通路（PARP1、铁死亡）作为抗DENV药物开发的潜在靶点，值得进一步研究。

    该研究得到了“新发突发与重大传染病防控”国家科技重大专项（2025ZD01900500、2025ZD01900505）；国家自然科学基金（31970868）；云南省科技厅基础研究计划重大项目（202401BC070008）；云南省云岭学者人才项目（YNWR-YLXZ-2019-008）；云南省科技厅重大科技专项（202402AA310021）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-036）；“春城计划”科技领军人才（2022SCP004）；云南省医学领军人才（L-2019030）；云南省技术创新人才培育项目（202405AD350008）等项目的资助。中国医学科学院医学生物学研究所孙强明研究员、吴正存副研究员为论文通讯作者，唐瑞霞、徐建宇为本文共同第一作者。

    原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2614593123