2021-06-01

自从我们的祖先在千百万年前感染了逆转录病毒（retroviruses）以来，一类被称为“人类内源性逆转录病毒（HERV）”的病毒就潜伏在我们的基因组中。虽然在进化过程中HERV失去了复制和感染的能力，却成为了我们基因组中不可或缺的一部分。

这些病毒片段会对人类产生什么影响，与人类的疾病有什么关系，很早就引起了科学家的关注，但过去由于技术手段有限，人们并不清楚。

近日，科学家们利用先进的技术，首次成功地证明了一组HERV激活后，会对人脑发育产生负面影响。研究结果发表在权威学术期刊Cell Stem Cell上。

研究人员指出，神经退行性疾病通常与一些HERV的激活有关，因此HERV激活可以干扰神经元发育和功能是一个重要发现。病毒、细菌和紫外线等环境因素，可以激活不同的HERV，从而潜在地促成疾病的发作。通过靶向阻断不同的HERV或许可以为神经退行性疾病患者的治疗开辟一个新的研究领域。

利用CRISPR基因编辑技术，研究人员在人类胚胎干细胞中激活了一组特定的HERV，即HERV-K（HML-2），并让干细胞分化产生神经元。他们发现，这些病毒元件反过来激活了特定基因，包括一些经典的参与大脑发育的发育因子，结果导致大脑皮层神经元完全丧失功能。这些皮层神经元的发育与健康神经元非常不同，表现在轴突要短得多，且分支也少得多。

▲激活HERV后的神经元（右）失去正常的功能，形态与正常的神经元（左）不同(图片来源：参考资料[2]；Credit: Helmholtz Zentrum München / Michelle Vincendeau）

实验同时揭示，这组HERV对皮层神经元发育的干扰只针对特定细胞类型，例如多巴胺能神经元就不受影响。

此外，在培养的前脑类器官上的实验结果也显示，HERV-K（HML-2）序列的转录改变了皮质层的形成。这些结果表明，这组HERV激活后对皮层神经元的发育和功能有害，最终损害大脑发育。

▲该研究的机制示意图：激活HERV-K（HML-2）导致过度激活NTRK3等基因，损害大脑皮层神经元分化与皮层发育（图片来源：参考资料 [1]）

这项研究还提示，健康的大脑发育过程中，表观遗传机制保持HERV处于控制之下。该研究通讯作者Michelle Vincendeau博士推测，受控的HERV对于大脑正常发育可能起到了一定的作用。“我们已经携带这些病毒片段约4000万至7000万年。我们认为它们的存在与人的自然过程有关，否则在进化过程中不会保留它们这么长时间。”下一步，研究小组将研究疾病背景下HERV在神经元中失活的影响，可能揭示这些远古病毒序列的新功能。

参考资料:

[1] Padmanabhan Nair, V., et, al. (2021). Activation of HERV-K(HML-2) disrupts cortical patterning and neuronal differentiation by increasing NTRK3. Cell Stem Cell. Published. https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.04.009

[2] The viruses in our genes: When activated, they impair brain development. Retrieved May 20, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-05-viruses-genes-impair-brain.html