2021-09-07

很多疾病与蛋白质的错误折叠有关。例如，在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中，错误折叠的蛋白质会导致病理性斑块和蛋白缠结的形成。在一些癌症中，突变的肿瘤抑制蛋白发生错误折叠，失去抑癌作用。

近期，宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的研究团队在顶尖学术期刊《自然》发表论文，揭示了一种被称为DAXX的蛋白质及其同家族成员，在细胞内发挥着推动其他蛋白质正确折叠的作用。

研究团队还首次发现，恢复这组蛋白质的正常水平，可以阻止与神经变性有关的蛋白质发生错误折叠，还可以帮助与癌症相关的突变蛋白恢复正常构象，降低其致癌特性。这些发现为开发新疗法提供了机会。

DAXX蛋白也称为死亡结构域相关蛋白，富含两种氨基酸残基，分别是天冬氨酸（D）和谷氨酸（E），属于一类被称为polyD/E蛋白的大家族。这一蛋白家族已知的成员有50多个，参与基因转录、调控细胞周期等多种细胞过程。

这项研究则发现，DAXX和其他几种polyD/E蛋白实际上还扮演着指导蛋白质折叠的“伴侣”角色。它们通过polyD/E区域发挥作用，促进蛋白质正确折叠，防止蛋白质聚集，解除已有的聚集，把错误折叠的蛋白质打开。

实验表明，DAXX可以防止神经退化疾病相关的蛋白质，如β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白素的错误折叠、缠结并形成细胞外斑块和细胞内聚集物。在阿尔茨海默病患者的脑中，神经细胞之间可以见到β-淀粉样蛋白形成的斑块，消除这些斑块是多种疗法靶向的目标。在帕金森病患者的大脑中，则可以观察到α-突触核蛋白在细胞内形成的聚集体。因此，这一发现为治疗神经退行性疾病提供了一个可行的方向。

▲DAXX（红色）阻止突变p53蛋白（深绿色）在细胞内聚集（图片来源：参考资料[2]）

另一组实验则表明，DAXX有助于恢复p53蛋白的天然构象和功能，显示了DAXX在癌症治疗中的潜在作用。p53蛋白是一种著名的肿瘤抑制因子，其突变与肺癌、结肠癌、胰腺癌等一系列癌症有关。研究人员指出，增强DAXX的功能，或许可以重建p53的肿瘤抑制功能，从而治疗患者。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Huang, L., et al. (2021) DAXX represents a new type of protein-folding enabler. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03824-5.

[2] Restoring “Chaperone” Protein May Prevent Plaque Build-up in Alzheimer’s. Retrieved Sep. 2, 2021 from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2021/august/restoring-chaperone-protein-may-prevent-plaque-build-up-in-alzheimers